Hypofosfatasi (HPP) orsakas av inaktiverande mutationer i ALPL-genen, som finns på den korta armen på kromosom 1 (1p36.1-34). Genen har beteckningen TNSALP (tissue-nonspecific alkaline phosphatase) eller ALPL (bone/liver/kidney ALP) och fler än 300 olika mutationer har beskrivits: 2015 TNSALP Gene Mutations Database

 

TNSALP-genen kodar för det vävnadsospecifika isoenzymet av alkaliskt fosfatas (ALP). Följderna av låg ALP-aktivitet och ackumulering av ALP-substrat kan vara livshotande eller leda till allvarliga sjukdomskomplikationer.

 

I likhet med många genetiska sjukdomar är de underliggande patologiska processerna vid HPP permanenta livet igenom – trots att symtomen ibland visar sig senare i livet.

 

ALP behövs för att metabolisera 3 ALP-relaterade substrat:
  • Pyridoxal 5'-fosfat (PLP - eller vitamin B6)
  • Oorganiskt pyrofosfat (PPi)
  • Fosfoetanolamin (PEA)

Sjukdomsmekanism

Låg ALP-aktivitet och efterföljande biokemiska avvikelser har systemiska konsekvenser
Låg ALP-aktivitet resulterar i extracellulär ackumulering av PLP, den aktiva formen av vitamin B6. Utan defosforylering via ALP kan vitamin B6 inte passera in i centrala nervsystemet, vilket kan resultera i PLP-brist i centrala nervsystemet och tillhörande vitamin B6-relaterade kramper. De neurologiska symptomen kan även orsakas och förvärras av kraniosynostos och medföljande förhöjt intrakraniellt tryck.
PPi är en naturlig hämmare av benmineralisering. När ALP-aktiviteten är för låg ackumuleras PPi och benmineraliseringen störs, vilket allvarligt försämrar benbildning, benstabilitet och kalciumavsättningen till ben. Detta resulterar i skelettmissbildningar och andra patologiska följder och kan även ge andra systemiska konsekvenser:
  • Atypiska, upprepade och/eller svårläkta frakturer
  • Nefrokalcinos  och njurbesvär
  • Kraniosynostos och medföljande förhöjt intrakraniellt tryck
  • Allvarlig hypomineralisering av revbenen som kan leda till pulmonell hypoplasi och andningssvikt
  • Kondrokalcinos och reumatologiska besvär med kronisk smärta och inflammation
PEA är ett aminosyraderivat som används i bildandet av vissa fosfolipider. Ackumulering av PEA i urin är en diagnostisk markör för HPP men dess betydelse i sjukdomens patologi är inte klarlagd.

 

Film om sjukdomsmekanismen bakom hypofosfatasi

 

Greenberg CR et al. Am J Hum Genet. 1990; 46: 286-292.

Millán JL & Plotkin H. Actual osteol. 2012; 8: 164-182

Mornet E. Best Pract Res Clin Rheum 2008; 22: 113-127. 

Mornet E. Clinic Rev Bone Miner Metab 2013; 11:71–77. 

Mornet E. 2015 The Tissue Nonspecific Alkaline Phosphatase Gene Mutations Database. 

http://www.sesep.uvsq.fr/03_hypo_mutations.php 

Orimo H. J Nippon Med Sch 2010; 77: 4-12

Whyte MP et al. J Clin Invest 1985; 76: 752-756

Whyte MP. Ann N Y Acad Sci 2010;1192: 190-200.

VANLIGA SYMTOM OCH TILLSTÅND
SOM KAN ORSAKAS AV HYPOFOSFATASI

Vanliga symtom och tillstånd som orsakas av HPP LÄS MER

ALP-KALKYLATOR
– HJÄLPMEDEL FÖR DIAGNOS

Diagnostisera HPP genom analys av ALP LÄS MER

VIKTIGA DIFFERENTIALDIAGNOSER / TILLSTÅND

Viktiga differentialdiagnoser/tillstånd LÄS MER
AlexionAlexion Pharma Nordics AB, Vasagatan 7, 111 20 Stockholm, Sweden. Copyright © 2017, Alexion Pharmaceuticals, Inc. All rights reserved. Sitemap